临床上，肿瘤细胞沿着神经纤维束浸润生长的现象被称为神经周围侵犯（Perineural Invasion, PNI）。PNI在皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺癌等多种侵袭性肿瘤中都非常常见，并且长期以来被视为患者预后不良的明确指标。然而，其背后的深层机制一直是个未解之谜。
德克萨斯大学安德森癌症中心Moran Amit团队2025年8月在《自然》（Nature）杂志发表题为《Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy》的文章，报道了该团队主导的一项突破性国际研究，该研究首次系统阐明了 “癌症诱导的神经损伤” 如何通过引发慢性炎症，进而导致抗PD-1免疫治疗耐药的机制。
文献基本信息
核心内容速读：从“损伤”到“耐药”的致命链条
研究团队通过严谨的临床样本分析和动物模型实验，揭示了由“癌症诱导的神经损伤（CINI）”触发的免疫抑制链条：
01：破坏与损伤
癌细胞并非简单地与神经“和平共处”，而是会主动降解神经纤维的保护层——髓鞘。通过电子显微镜和电传导分析，研究发现这种物理性损伤会直接影响神经的功能。
02：求救与炎症
受损的神经元会“自我求救”，自主启动以白细胞介素-6（IL-6） 和I型干扰素（Type I Interferon） 为核心的炎症信号通路，试图进行自我修复和再生。
03：失控与耗竭
随着肿瘤不断生长，更多的神经被损伤，这种修复性炎症逐渐失控，演变成慢性炎症。持续的炎症信号最终导致免疫耗竭（Immune Exhaustion） ，将肿瘤微环境塑造成一个免疫抑制状态，使T细胞等免疫战士“筋疲力尽”，无法有效攻击肿瘤。
在该研究过程中，多重荧光免疫组化技术（mIHC）再次展现了其在肿瘤微环境与空间病理研究的重要价值。
「以下为文献解读」
一、研究背景
01：核心问题
抗PD-1/PD-L1免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，但大多数患者仍然不响应或最终耐药。肿瘤微环境中的非免疫细胞如何调控免疫应答，是近年来的研究热点。
02：肿瘤相关神经（TANs）与神经侵犯（PNI）
肿瘤相关神经（TANs）是指位于肿瘤内部或邻近区域的外周神经纤维。神经侵犯（PNI）——即肿瘤细胞侵犯神经——已被确认为多种癌症（包括皮肤鳞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺癌）的不良预后因素。
03：未被探索的空白
尽管已知外周神经系统与免疫系统之间存在双向通讯（如健康神经支持造血、调控感染免疫应答），但肿瘤相关神经在调控抗肿瘤免疫活性中的作用机制尚不清楚。
二、核心发现分章节解读
第一部分：神经损伤与抗PD-1耐药相关
研究设计：
纳入56例接受新辅助抗PD-1治疗（西米普利单抗）的局部晚期皮肤鳞癌患者应答者（33例）：手术标本中存活肿瘤细胞<10%；
无应答者（14例）：存活肿瘤细胞>50%；
注：图片引用自原文献
关键发现：
无应答者的PNI发生率显著更高（50% vs 15%，P=0.012）
无应答者肿瘤相关神经中神经损伤标志物ATF3的表达显著升高（P=0.005）；
基于46个基因的PNI/神经损伤基因集富集分析显示：该特征在无应答者中显著富集，且这种关联在黑色素瘤和胃癌患者队列中得到验证。
体内验证：
去神经实验（切除皮肤神经）→ 抗PD-1疗效增强；
轴突切断实验（切断神经诱发损伤）→ 抗PD-1疗效减弱；
在人源化小鼠模型中验证了相同结果；
★ 原文重要段落翻译：
“我们的研究结果表明，PNI和CINI（癌症诱导的神经损伤）与皮肤鳞癌、黑色素瘤和胃癌患者对抗PD-1治疗的不良反应相关。电镜和电传导分析显示，癌细胞降解神经纤维的髓鞘。受损的神经元通过自主启动IL-6和I型干扰素介导的炎症来促进神经愈合和再生，从而做出应答。随着肿瘤生长，CINI负担增加，其相关炎症转为慢性过程，并使肿瘤微环境内的整体免疫基调偏向抑制和耗竭状态。”
第二部分：CINI由髓鞘降解驱动
体外实验关键发现：
背根神经节（DRG）神经元与鳞癌细胞共培养显示：癌细胞表现出向神经性，72小时内直接接触轴突；
电镜（SEM/TEM）证实：癌细胞暴露的神经元出现髓鞘崩解，正常致密髓鞘的线性结构变为大的圆形聚集物；
髓鞘降解导致神经传导速度显著下降（肿瘤皮肤41.8μV vs 正常皮肤60.2μV，P<0.0001）；
转录组分析：
人iPS来源DRG神经元与皮肤鳞癌细胞共培养后，ATF3基因表达最高上调的基因集中，6个与免疫相关：TNF、IFNα、IFNγ、IL-6信号通路；
Luminex检测证实：IL-6是神经元暴露于癌细胞后分泌增加最显著的细胞因子；
★ 原文重要段落翻译：
“髓鞘降解与神经传导速度降低和诱发电活动传播减少相关。我们的研究结果表明，CINI源于癌细胞与神经元的直接接触，而非旁分泌或突触形成……癌细胞通过髓鞘降解诱导了高度特异性的神经元损伤，随后由受损神经元自身启动炎症反应——支持了神经元作为免疫调节因子的作用。”
第三部分：CINI使抗肿瘤免疫活性发生偏移
时序分析（小鼠鳞癌模型，第7、9、11、13天）：
被侵犯的神经数量在第11天达到饱和CINI神经的增加与肿瘤内免疫抑制性巨噬细胞（CD68+CD163+PD-L1+）和耗竭性CD8+ T细胞（CD8+TIM3+）的浸润同步增加；
空间分析：
CINI神经周围微环境中，免疫抑制性巨噬细胞和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）浸润增加在胰腺癌患者中验证了相同模式；
61.1%的CINI显著区域与免疫抑制表型共定位（P<0.001），而与抗肿瘤免疫无相关性；
★ 原文重要段落翻译：
“局部CINI相关炎症信号可能超越神经周围微环境，扩展至更广泛的区域，使肿瘤微环境整体的免疫基调偏向抑制状态。”
第四部分：阻断CINI信号可逆转耐药
Atf3条件性敲除（cKO）实验：
Atf3敲除小鼠（仅敲除伤害感受神经元中的Atf3）肿瘤体积更小，IFNγ+CD8+ T细胞浸润增加单细胞测序显示：敲除小鼠CD8+ T细胞耗竭标志物（Lag3）表达下调，巨噬细胞呈M1样抗肿瘤表型；
IFNAR1（I型干扰素受体）敲除实验：
在脱髓鞘模型中，IFNAR1敲除小鼠对脱髓鞘诱导的免疫抑制不敏感，抗PD-1疗效显著优于野生型；
抗IL-6受体联合治疗：
抗PD-1 + 抗IL-6R联合治疗可逆转CINI驱动的抗PD-1耐药；
★ 原文重要段落翻译：
“CINI驱动的抗PD-1耐药可通过靶向CINI信号通路的多个步骤来逆转：肿瘤去神经、条件性敲除神经元内介导损伤信号的转录因子（Atf3）、敲除IFN-α受体信号（Ifnar1），或联合抗PD-1和抗IL-6受体阻断治疗。”
三、研究的创新性与临床意义
四、对病理诊断的启示
*PNI评估价值提升：PNI不仅是预后不良标志物，更可能预示抗PD-1治疗耐药；
*神经损伤标志物检测：ATF3、JUN等神经损伤标志物的IHC/mIHC检测或可作为免疫治疗疗效预测的辅助指标；
*空间病理学新维度：神经-免疫相互作用的空间分析将成为病理评估的新方向；
*mIHC的应用前景：本研究中大量使用多重免疫荧光（mIF）进行神经-免疫微环境的空间分析，为mIHC技术在肿瘤免疫微环境评估中的应用提供了强有力的临床证据；
