来源：医脉通
一、ER+/PR-乳腺癌患者的特征
► 流行病学
ER+/PR-乳腺癌的临床特征呈现显著的种族和年龄差异，该亚型在黑人女性中的发病率显著高于白人及亚洲女性（黑人11.5% vs 白人9.5% vs 亚洲9.1%）。且该亚型高发于老年及绝经后女性群体，年龄与绝经状态显著影响乳腺癌激素受体表达模式，表现为老年女性ER阳性率更高而年轻女性PR阳性率更显著。在ER+/PR-患者中，60岁以上患者占比约为60%，绝经后比例（32.8%）显著高于绝经前（23.1%）。
► 临床病理特征
ER+/PR-乳腺癌临床病理特征表现为高侵袭性（平均瘤径83.4mm，T3期及以上占比8.3%）、淋巴结转移率高（N1/2/3期占比47.4%）、组织学分级及临床分期偏晚（G2/G3占比86.0%、Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期占比66.3%）、增殖活性显著（Ki-67平均为46.7%）。
此外，ER+/PR-乳腺癌发生内分泌治疗耐药较为显著，对他莫昔芬内分泌治疗应答率低，仅为27%（ER+/PR+为77%），30%-40%的患者对激素阻断治疗无反应。因此，其预后劣于ER+/PR+型乳腺癌，机制可能与PR阴性介导的PI3K/Akt/mTOR通路异常激活相关。
► 基因组学特征与生物学行为
ER+/PR-乳腺癌具有独特的基因组学特征，主要表现为PIK3CA、TP53、GATA3等高频突变，其中TP53突变率高于ER+/PR+型，而PIK3CA突变率较低。其中ZNF703及RPS6KB1癌基因扩增是ER+/PR-乳腺癌不良预后因素的重要指标。其次，该亚型呈现较高基因组不稳定性，非整倍体比例增加。
生物学行为上，PR缺失导致ER获得更多RNA聚合酶III，转录活性增强；酪氨酸激酶谱特征显示RAS/PI3K/ErbB通路活化，FGFR4/LCK上调而FRK/MST1R下调，这些改变共同促进了肿瘤侵袭性生长和内分泌治疗耐药。
二、ER+/PR-乳腺癌患者的预后
ER+/PR-乳腺癌预后显著差于ER+/PR+型，5年无病生存率（DFS，77.0% vs 94.6%）和总生存率（OS，85.8% vs 97.2%）明显降低，复发和死亡风险分别增加2.87倍和3.81倍（图1）。PR缺失作为独立预后因素，可能通过ER转录重编程及EGFR通路异常活化介导不良结局。
图1.ER+/PR+组（蓝色）和ER+/PR-组（黄色）的生存分析
（左：DFS，右：OS）
此外，PR阴性状态与双侧乳房切除术（对侧预防性切除）显著增加乳腺癌相关死亡率，10年累计死亡率达9.2%（保乳+放疗组为4.4%），提示需优化该亚型手术策略并进一步验证其预后标志物价值。
三、ER+/PR-乳腺癌的治疗策略
乳腺癌的综合治疗涵盖手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等多种手段。然而，针对ER+/PR-亚型，目前尚无标准化治疗方案。临床实践中，亟需基于分子特征及耐药机制的分层治疗策略，以改善患者预后。
► 内分泌治疗与耐药机制
对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，内分泌治疗是标准一线治疗。绝经前患者通常使用他莫昔芬，而绝经后患者则使用芳香化酶抑制剂（AIs）。然而，ER+/PR-亚型患者易出现原发或继发耐药，其机制主要与生长因子信号通路（如EGFR/HER2）上调及ER交叉激活相关。针对ER+/PR-乳腺癌的耐药问题，临床建议联合靶向治疗。
► 联合靶向治疗策略
1
EGFR抑制剂联合内分泌治疗
临床研究表明，EGFR抑制剂（如吉非替尼）联合内分泌治疗可显著延长无进展生存期（PFS）。一项II期前瞻性试验结果显示，与阿那曲唑联合安慰剂相比，阿那曲唑联合吉非替尼组患者的PFS显著改善（14.7个月 vs. 8.4个月）。
2
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂联合内分泌治疗
针对PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致的ER+乳腺癌内分泌耐药（约30%伴PIK3CA突变），推荐以下策略：
PI3K抑制剂：对于PIK3CA突变患者，推荐使用PI3K抑制剂联合氟维司群。
mTOR抑制剂：依维莫司联合内分泌治疗可逆转耐药。BOLERO-2试验显示，他莫昔芬与依维莫司联合使用可将PFS从4.5个月延长至8.6个月。
ESR1突变患者：推荐使用SERD类药物诱导ER降解。
基础研究证实，PI3K/AKT/mTOR通路与ER通路存在协同调控，双重抑制可增强抗肿瘤效应。因此，建议初治时即行基因检测（PIK3CA/ESR1），以指导靶向联合方案的选择。
3
AIs的优越性与限制
针对ER+/PR-乳腺癌，有研究显示，AIs单药治疗显著优于他莫昔芬，较他莫昔芬降低复发风险52%，10年DFS提升17%-19%，淋巴结阳性患者获益更显著。然而，绝经前患者禁用AIs（因负反馈致雌激素反跳），需行卵巢去势后辅助生殖技术。
4
生活方式干预与个体化治疗
鉴于ER+/PR-亚型预后较差，建议强化生活方式干预（如高蔬果摄入、规律运动）并采用个体化治疗策略，结合分子检测结果选择靶向联合方案。
总结：ER+/PR-是乳腺癌的独特亚型，其临床和病理特征介于ER+/PR+和三阴性乳腺癌之间，治疗上主要依赖内分泌治疗，但缺乏标准化指南。现有研究强调，基于分子特征和耐药机制的分层治疗策略至关重要，联合靶向治疗可显著改善疗效。此外，个体化治疗和生活方式干预也是优化预后的重要手段。未来研究需进一步探索精准治疗策略，以提升ER+/PR-乳腺癌患者的生存率。
参考文献：
Lu Z, Wang T, Wang L, Ming J. Research progress on estrogen receptor-positive/progesterone receptor-negative breast cancer. Transl Oncol. 2025 Jun;56:102387. doi: 10.1016/j.tranon.2025.102387.
